Pokarmy dla raka płaskonabłonkowego skóry!

Wprowadzenie

Pożywienie stosowane w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry powinno być dostosowane indywidualnie do każdego pacjenta i należy je dostosowywać w przypadku leczenia raka lub zmiany genetycznej nowotworu. Personalizacja i adaptacja muszą uwzględniać wszystkie składniki aktywne lub bioaktywne zawarte w różnych produktach spożywczych pod kątem biologii tkanki nowotworowej, genetyki, leczenia, warunków życia i preferencji dietetycznych. Dlatego też, chociaż odżywianie jest jedną z bardzo ważnych decyzji, jakie muszą podjąć pacjenci chorzy na nowotwory oraz osoby zagrożone zachorowaniem na nowotwór, wybór żywności nie jest łatwym zadaniem.

Rak płaskonabłonkowy skóry (cSCC) to częsty rodzaj raka skóry, który wywodzi się z komórek płaskonabłonkowych skóry. Dokładne określenie stopnia zaawansowania cSCC ma kluczowe znaczenie dla określenia zasięgu nowotworu i podjęcia decyzji dotyczących leczenia. W zaawansowanych stadiach problemem są przerzuty, czyli rozprzestrzenianie się cSCC na inne części ciała. Częstość występowania cSCC jest znacząca, zwłaszcza u osób z ekspozycją na słońce lub z osłabionym układem odpornościowym w przeszłości. Dermatolodzy na podstawie zarysów patologii identyfikują cechy i cechy cSCC. Możliwości leczenia cSCC obejmują wycięcie chirurgiczne, radioterapię i leki miejscowe, w zależności od stadium i lokalizacji nowotworu. Rokowanie w przypadku cSCC jest na ogół korzystne, a wskaźniki przeżycia są wysokie, jeśli zostaną wcześnie wykryte i leczone. Właściwe kodowanie przy użyciu systemu ICD-10 zapewnia dokładne udokumentowanie cSCC w dokumentacji medycznej. W niektórych przypadkach cSCC może występować in situ, co oznacza, że ​​jest ograniczony do górnej warstwy skóry. Jednak zaawansowane stadia mogą wymagać bardziej agresywnego leczenia i ścisłego monitorowania. Ważne jest, aby odróżnić cSCC od innych nowotworów skóry, takich jak czerniak, które wymagają innego podejścia do leczenia. Epidemiologia cSCC podkreśla znaczenie wczesnego wykrywania i zapobiegania. Ostatnio zastosowanie immunoterapii cemiplimabem okazało się obiecujące jako opcja leczenia zaawansowanego lub przerzutowego cSCC. Ciągłe badania i wytyczne dotyczące leczenia przyczyniają się do lepszych wyników leczenia osób z cSCC. Dla osób z grupy ryzyka niezwykle ważna jest ochrona skóry przed szkodliwym promieniowaniem UV i poddawanie się regularnym badaniom skóry w celu wykrycia i leczenia cSCC na wczesnym etapie.

Czy w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry ma znaczenie, jakie warzywa, owoce, orzechy i nasiona się je?

Bardzo częstym pytaniem żywieniowym zadawanym przez pacjentów chorych na raka i osoby z genetycznym ryzykiem zachorowania na raka jest: czy w przypadku nowotworów takich jak rak płaskonabłonkowy skóry ma znaczenie, jakie pokarmy jem, a jakich nie? A może jeśli zastosuję dietę roślinną, to wystarczy, aby wyleczyć raka, takiego jak rak płaskonabłonkowy skóry?

Na przykład, czy ma znaczenie, czy kalafior warzywny jest spożywany częściej w porównaniu ze szpinakiem malabarskim? Czy ma jakieś znaczenie, czy wolisz owocowe Pummelo od Nance? Również jeśli dokona się podobnych wyborów w przypadku orzechów/nasion, takich jak orzech piżmowy zamiast kasztana i roślin strączkowych, takich jak fasola adzuki zamiast groszku gołębiego. A jeśli to, co jem, ma znaczenie – jak rozpoznać żywność zalecaną w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry i czy jest to ta sama odpowiedź dla wszystkich z tą samą diagnozą lub ryzykiem genetycznym?

Tak! Pokarmy, które jesz, mają znaczenie w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry!

Zalecenia żywieniowe mogą nie być takie same dla wszystkich i mogą być różne nawet w przypadku tej samej diagnozy i ryzyka genetycznego.

Wszystkie produkty spożywcze (warzywa, owoce, orzechy, nasiona, rośliny strączkowe, oleje itp.) oraz suplementy diety składają się z więcej niż jednego aktywnego składnika molekularnego lub substancji bioaktywnych w różnych proporcjach i ilościach. Każdy składnik aktywny ma unikalny mechanizm działania – którym może być aktywacja lub hamowanie różnych szlaków biochemicznych. Mówiąc najprościej, zalecana żywność i suplementy to takie, które nie powodują wzrostu molekularnych czynników powodujących raka, ale je zmniejszają. W przeciwnym razie te pokarmy nie powinny być zalecane. Żywność zawiera wiele aktywnych składników – dlatego oceniając żywność i suplementy, należy wziąć pod uwagę wpływ wszystkich aktywnych składników łącznie, a nie indywidualnie.

Na przykład Pummelo zawiera aktywne składniki: kwercetynę, formononetynę, lupeol, naringinę, kurkuminę. A Nance zawiera aktywne składniki: Formononetin, Lupeol, Kurkumina, Aldehyd cynamonowy, Isoliquiritigenin i prawdopodobnie inne.

Częstym błędem popełnianym przy podejmowaniu decyzji i wyborze produktów spożywczych w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry jest ocenianie tylko wybranych składników aktywnych zawartych w żywności i ignorowanie reszty. Ponieważ różne składniki aktywne zawarte w żywności mogą mieć przeciwny wpływ na czynniki wywołujące raka – nie można wybierać składników aktywnych w żywności i suplementach przy podejmowaniu decyzji żywieniowej w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry.

TAK – WYBORY ŻYWNOŚCI WPŁYWAJĄ NA RAKA. DECYZJE DOTYCZĄCE ŻYWIENIA MUSZĄ UWZGLĘDNIAĆ WSZYSTKIE SKŁADNIKI AKTYWNE POKARMÓW.

Personalizacja dla Umiejętności potrzebne do żywienia dla Rak płaskonabłonkowy skóry?

Spersonalizowane odżywianie w przypadku nowotworów, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry, składa się z zalecanej żywności/suplementów; niezalecane produkty spożywcze/suplementy z przykładowymi przepisami, w których priorytetem jest stosowanie zalecanych produktów spożywczych. Przykład spersonalizowanego żywienia można zobaczyć tutaj link.

Podejmowanie decyzji, która żywność jest zalecana, a która nie, jest niezwykle skomplikowane i wymaga wiedzy z zakresu biologii raka płaskonabłonkowego skóry, nauk o żywności, genetyki, biochemii, a także dobrego zrozumienia sposobu działania terapii przeciwnowotworowych i powiązanych luk, w wyniku których terapie mogą przestać być skuteczne.

MINIMALNA WIEDZA DOŚWIADCZONA POTRZEBNA DO PERSONALIZACJI ŻYWIENIA NA RAKA TO: BIOLOGIA RAKA, NAUKA O ŻYWNOŚCI, LECZENIE RAKA I GENETYKA.

Charakterystyka nowotworów, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry

Wszystkie nowotwory, takie jak rak płaskonabłonkowy skóry, mogą charakteryzować się unikalnym zestawem szlaków biochemicznych – szlaków sygnaturowych. Szlaki biochemiczne, takie jak epigenetyka raka onkogennego, supresywna metylacja histonów, przebudowa macierzy zewnątrzkomórkowej, transport małych cząsteczek, stanowią część charakterystycznej definicji raka płaskonabłonkowego skóry. Genetyka nowotworu u każdego człowieka może być inna, dlatego też specyficzna sygnatura nowotworu może być niepowtarzalna.

Skuteczne metody leczenia raka płaskonabłonkowego skóry muszą uwzględniać powiązane szlaki biochemiczne charakterystyczne dla każdego pacjenta chorego na nowotwór i osoby z ryzykiem genetycznym. Dlatego u różnych pacjentów skuteczne są różne metody leczenia o różnych mechanizmach działania. Podobnie i z tych samych powodów żywność i suplementy muszą być spersonalizowane dla każdej osoby. Dlatego też w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry podczas leczenia nowotworu cemiplimabem zaleca się stosowanie niektórych pokarmów i suplementów, natomiast niektórych pokarmów i suplementów nie zaleca się.

Źródła jak cBioPortal i wiele innych dostarcza reprezentatywnych dla populacji anonimowych danych pacjentów z badań klinicznych dla wszystkich wskazań raka. Dane te obejmują szczegóły badania klinicznego, takie jak wielkość próby/liczba pacjentów, grupy wiekowe, płeć, pochodzenie etniczne, leczenie, lokalizacja guza i wszelkie mutacje genetyczne.

RELN, APOB, FAT4, MUC16 i COL11A1 to najwyżej oceniane geny odpowiedzialne za raka płaskonabłonkowego skóry. RELN zgłaszano u 17.3% reprezentatywnych pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych. A APOB jest zgłaszany w 15.6%. Połączone dane dotyczące pacjentów w populacji obejmują wiek od 37 do 93 lat. 77.4% danych pacjentów to mężczyźni. Biologia raka płaskonabłonkowego skóry wraz z opisaną genetyką razem definiują populację reprezentowaną przez charakterystyczne szlaki biochemiczne dla tego nowotworu. Jeśli znana jest również genetyka konkretnego nowotworu lub geny odpowiedzialne za ryzyko, należy to również wykorzystać do personalizacji żywienia.

WYBÓR ŻYWIENIA POWINNY ODPOWIADAĆ DO SYGNATURY RAKA KAŻDEJ OSÓB.

Żywność i suplementy dla raka płaskonabłonkowego skóry

Dla chorych na raka

Pacjenci z chorobą nowotworową w trakcie leczenia lub opieki paliatywnej muszą podejmować decyzje dotyczące żywności i suplementów – potrzebnych kalorii w diecie, radzenia sobie z wszelkimi skutkami ubocznymi leczenia, a także lepszego leczenia raka. Wszystkie pokarmy pochodzenia roślinnego nie są sobie równe, a wybieranie i ustalanie priorytetów żywności, która jest spersonalizowana i dostosowana do trwającego leczenia raka, jest ważne i skomplikowane. Oto kilka przykładów dostarczających wskazówek dotyczących podejmowania decyzji żywieniowych.

Wybierz KALAFIOR WARZYWNY lub SZPINAK MALABAROWY?

Kalafior warzywny zawiera wiele składników aktywnych lub bioaktywnych, takich jak Formononetyna, Lupeol, Kurkumina, Aldehyd cynamonowy, Brassinina. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak sygnalizacja JAK-STAT, sygnalizacja PI3K-AKT-MTOR, tłumiąca metylacja histonów i sygnalizacja MYC i inne. Kalafior jest zalecany w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry, gdy trwającym leczeniem przeciwnowotworowym jest cemiplimab. Dzieje się tak, ponieważ kalafior modyfikuje szlaki biochemiczne, które, jak stwierdzono naukowo, uwrażliwiają działanie cemiplimabu.

Niektóre z aktywnych składników lub substancji bioaktywnych w roślinnym szpinaku malabarskim to kwercetyna, formononetyna, lupeol, kurkumina, aldehyd cynamonowy. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak naprawa DNA, sygnalizacja receptora sprzężonego z białkiem G i aktywacja komórek NK i inne. Nie zaleca się stosowania szpinaku malabarskiego w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry, gdy trwa leczenie przeciwnowotworowe cemiplimabem, ponieważ modyfikuje on szlaki biochemiczne, które czynią leczenie przeciwnowotworowe opornym lub mniej skutecznym.

Kalafior warzywny jest zalecany zamiast szpinaku malabarskiego w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry i leczeniu cemiplimabem.

Wybierz owocowy NANCE lub PUMMELO?

Fruit Nance zawiera wiele składników aktywnych lub bioaktywnych, takich jak Formononetyna, Lupeol, Kurkumina, Aldehyd cynamonowy, Isoliquiritigenin. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak angiogeneza, sygnalizacja JAK-STAT, sygnalizacja PI3K-AKT-MTOR i aktywacja komórek NK i inne. Lek Nance jest zalecany w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry, jeśli trwającym leczeniem przeciwnowotworowym jest cemiplimab. Dzieje się tak, ponieważ Nance modyfikuje te szlaki biochemiczne, które, jak stwierdzono naukowo, uwrażliwiają działanie cemiplimabu.

Niektóre z aktywnych składników lub substancji bioaktywnych w owocach Pummelo to kwercetyna, formononetyna, lupeol, naringina, kurkumina. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak sygnalizacja PPAR i sygnalizacja interferonu i inne. Nie zaleca się stosowania leku Pummelo w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry, gdy trwa leczenie przeciwnowotworowe cemiplimabem, ponieważ modyfikuje on szlaki biochemiczne, które powodują oporność leczenia nowotworu lub mniejszą jego skuteczność.

FRUIT NANCE ZALECA SIĘ PUMMELO W PRZYPADKU raka płaskonabłonkowego skóry i leczeniu cemiplimabem.

Wybierz Orzech MASOWY lub KASZTAN?

Butternut zawiera wiele składników aktywnych lub bioaktywnych, takich jak Formononetyna, Lupeol, Kurkumina, Aldehyd cynamonowy, Isoliquiritigenin. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak metabolizm aminokwasów, sygnalizacja JAK-STAT, sygnalizacja PI3K-AKT-MTOR i sygnalizacja MYC i inne. Butternut jest zalecany w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry, gdy trwającym leczeniem przeciwnowotworowym jest cemiplimab. Dzieje się tak dlatego, że Butternut modyfikuje szlaki biochemiczne, które, jak stwierdzono naukowo, uwrażliwiają działanie cemiplimabu.

Niektóre z aktywnych składników lub substancji bioaktywnych w kasztanie to kwas elagowy, formononetyna, lupeol, kurkumina, aldehyd cynamonowy. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak sygnalizacja beta-kateniny WNT, sygnalizacja receptora sprzężonego z białkiem G i sygnalizacja PPAR i inne. Nie zaleca się stosowania kasztanowca w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry, gdy trwa leczenie przeciwnowotworowe cemiplimabem, ponieważ modyfikuje on szlaki biochemiczne, które czynią leczenie nowotworu opornym lub mniej skutecznym.

Piżmak jest zalecany zamiast kasztanowca w leczeniu raka płaskonabłonkowego skóry i leczenia cemiplimabem.

Dla osób z genetycznym ryzykiem raka

Pytanie zadawane przez osoby, u których występuje genetyczne ryzyko raka płaskonabłonkowego skóry lub w rodzinie, brzmi: „Co powinienem jeść inaczej niż wcześniej?” oraz w jaki sposób powinni wybierać żywność i suplementy, aby zarządzać ryzykiem choroby. Ponieważ w przypadku ryzyka raka nie ma nic, co można by podjąć w zakresie leczenia – decyzje dotyczące żywności i suplementów stają się ważne i stanowią jedną z niewielu możliwych do podjęcia działań. Wszystkie produkty pochodzenia roślinnego nie są sobie równe i nie opierają się na zidentyfikowanej genetyce i sygnaturze ścieżki rozwoju – wybór żywności i suplementów powinien być spersonalizowany.

Wybierz WARZYWNY GIGANTYCZNY LEPIEŃ lub RZOKIEWKĘ?

Lepiężnik olbrzymi warzywny zawiera wiele składników aktywnych lub bioaktywnych takich jak Apigenina, Kurkumina, Lupeol, Daidzeina, Formononetyna. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak sygnalizacja MYC, punkty kontrolne cyklu komórkowego, sygnalizacja PI3K-AKT-MTOR i sygnalizacja P53 i inne. Lepiężnik olbrzymi jest zalecany w przypadku ryzyka raka płaskonabłonkowego skóry, gdy powiązanym ryzykiem genetycznym jest APOB. Dzieje się tak, ponieważ Lepiężnik olbrzymi zwiększa szlaki biochemiczne, które przeciwdziałają jego charakterystycznym czynnikom.

Niektóre z aktywnych składników lub substancji bioaktywnych w rzodkiewce roślinnej to apigenina, kurkumina, lupeol, daidzeina, formononetyna. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak sygnalizacja PI3K-AKT-MTOR, kaskada dopełniacza i sygnalizacja MYC i inne. Rzodkiew nie jest zalecana w przypadku ryzyka raka płaskonabłonkowego skóry, gdy powiązanym ryzykiem genetycznym jest APOB, ponieważ zwiększa ona jej charakterystyczne szlaki.

Lepiężnik warzywny jest zalecany do rzodkiewki ze względu na GENETYCZNE RYZYKO RAKA APOB.

Wybierz Owocową ŚLIWKĘ JAVA lub ŚLIWKĘ NATALNĄ?

Fruit Java Plum zawiera wiele składników aktywnych lub bioaktywnych, takich jak Apigenina, Kurkumina, Lupeol, Daidzeina, Formononetyna. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak sygnalizacja MYC, punkty kontrolne cyklu komórkowego, sygnalizacja i apoptoza PI3K-AKT-MTOR i inne. Śliwka jawajska jest zalecana w przypadku ryzyka raka płaskonabłonkowego skóry, gdy powiązanym ryzykiem genetycznym jest APOB. Dzieje się tak, ponieważ Śliwka Java zwiększa szlaki biochemiczne, które przeciwdziałają jej charakterystycznym czynnikom.

Niektóre z aktywnych składników lub substancji bioaktywnych w owocach Natal Plum to Apigenina, Kurkumina, Lupeol, Daidzeina, Formononetyna. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak transport małych cząsteczek, przebudowa macierzy pozakomórkowej i punkty kontrolne cyklu komórkowego i inne. Natal Plum nie jest zalecany w przypadku ryzyka raka płaskonabłonkowego skóry, gdy powiązane ryzyko genetyczne to APOB, ponieważ zwiększa to jego charakterystyczne ścieżki.

ŚLIWKA JAWAJSKA JEST ZALECANA ZAMIAST ŚLIWKI NATALNEJ W CELU GENETYCZNEGO RYZYKA RAKA APOB.

Wybierz ORZECH WSPÓLNY ORZECH LASKOWY lub SIEMIENIE LNIANE?

Orzech laskowy pospolity zawiera wiele składników aktywnych lub bioaktywnych, takich jak kurkumina, lupeol, daidzeina, formononetyna, beta-sitosterol. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak punkty kontrolne cyklu komórkowego, sygnalizacja PI3K-AKT-MTOR, adhezja ogniskowa i sygnalizacja P53 i inne. Orzechy laskowe są zalecane w przypadku ryzyka raka płaskonabłonkowego skóry, gdy powiązanym ryzykiem genetycznym jest APOB. Dzieje się tak, ponieważ orzech laskowy nasila szlaki biochemiczne, które przeciwdziałają jego charakterystycznym czynnikom.

Niektóre z aktywnych składników lub substancji bioaktywnych w siemieniu lnianym to apigenina, kurkumina, lupeol, daidzeina, formononetyna. Te aktywne składniki manipulują różnymi szlakami biochemicznymi, takimi jak sygnalizacja PI3K-AKT-MTOR, kaskada dopełniacza i sygnalizacja MYC i inne. Siemię lniane nie jest zalecane w przypadku ryzyka raka płaskonabłonkowego skóry, gdy powiązane ryzyko genetyczne to APOB, ponieważ zwiększa jego charakterystyczne szlaki.

ORZECH LASKOWY ZALECANY ZAMIAST SIEMIENIA LNIANEGO ZWIĄZANE Z GENETYCZNYM RYZYKIEM RAKA APOB.

Wnioski w

Wybrana żywność i suplementy to ważne decyzje w przypadku nowotworów, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry. Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym skóry i osoby z ryzykiem genetycznym zawsze zadają sobie to pytanie: „Jakie pokarmy i suplementy diety są dla mnie zalecane, a które nie?” Istnieje powszechne przekonanie, które jest błędnym przekonaniem, że cała żywność pochodzenia roślinnego może być korzystna lub nie, ale nie byłaby szkodliwa. Niektóre produkty spożywcze i suplementy mogą zakłócać leczenie raka lub promować molekularne czynniki wywołujące raka.

Istnieją różne rodzaje wskazań do nowotworu, np. rak płaskonabłonkowy skóry, każdy z nich ma inną genetykę nowotworu i dalsze różnice genomiczne u każdego pacjenta. Co więcej, każde leczenie raka i chemioterapia mają unikalny mechanizm działania. Każdy produkt spożywczy, taki jak kalafior, zawiera różne substancje bioaktywne w różnych ilościach, które mają wpływ na różne i odrębne zestawy szlaków biochemicznych. Definicja spersonalizowanego żywienia to zindywidualizowane zalecenia żywieniowe ze względu na wskazania do leczenia nowotworu, uwarunkowania genetyczne, styl życia i inne czynniki. Decyzje dotyczące personalizacji żywienia w przypadku nowotworu wymagają wiedzy z zakresu biologii nowotworu, nauk o żywności i zrozumienia różnych metod chemioterapii. Wreszcie, gdy nastąpią zmiany w leczeniu lub zostanie zidentyfikowana nowa genomika – personalizacja żywienia wymaga ponownej oceny.

Rozwiązanie umożliwiające personalizację żywienia dzięki dodatkom ułatwia podejmowanie decyzji i eliminuje wszelkie domysły przy udzielaniu odpowiedzi na pytanie: „Jakie produkty spożywcze powinienem wybrać, a jakich nie w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry?”. Multidyscyplinarny zespół dodatku składa się z lekarzy onkologów, naukowców klinicznych, inżynierów oprogramowania i analityków danych.

Referencje

• Wpływ Msk 2017
• Analiza genomowa przerzutowego raka płaskonabłonkowego skóry.
• Wpływ diety D-glukaronowej na biomarkery stanu zapalnego podczas wczesnych stadiów po inicjacji nowotworu płuc indukowanego benzo[a]pirenem u myszy A/J.
• Wpływ i znaczenie formononetyny na poziomy ekspresji HIF-1α i VEGF w mysiej tkance raka szyjki macicy.
• Witamina C wzmacnia modyfikacje epigenetyczne indukowane przez 5-azacytydynę i zatrzymanie cyklu komórkowego w liniach komórkowych raka wątrobowokomórkowego HLE i Huh7.
• Brasinina hamuje szlak sygnałowy STAT3 poprzez modulację ekspresji PIAS-3 i SOCS-3 oraz uwrażliwia ksenograft ludzkiego raka płuc u myszy nagich na paklitaksel.
• Aktywacja CaMKII za pośrednictwem ROS i mitochondrialna translokacja CaMKII przyczynia się do zależnego od Drp1 rozszczepienia mitochondriów i apoptozy w potrójnie ujemnych komórkach raka piersi przez izoramnetynę i chlorochinę.
• Kwas betulinowy zaburza przerzuty i redukuje komórki immunosupresyjne w modelach raka piersi.
• Modulatory receptora estrogenowego genisteina, daidzeina i ERB-041 hamują migrację, inwazję, proliferację i tworzenie się komórek poprzez modulację sygnalizacji FAK i PI3K/AKT w raku jajnika.