أغذية التوتة!

المُقدّمة

يجب أن تكون أغذية التوتة مخصصة لكل فرد ويجب أيضًا أن تتكيف عند علاج السرطان أو التغيير الجيني للورم. يجب أن يأخذ التخصيص والتكيف في الاعتبار جميع المكونات النشطة أو المواد الحيوية الموجودة في الأطعمة المختلفة فيما يتعلق ببيولوجيا الأنسجة السرطانية وعلم الوراثة والعلاجات وظروف نمط الحياة وتفضيلات النظام الغذائي. ومن ثم ، في حين أن التغذية هي أحد القرارات المهمة للغاية التي يتخذها مريض السرطان والفرد المعرض لخطر الإصابة بالسرطان - فإن كيفية اختيار الأطعمة التي يأكلها ليست مهمة سهلة.

ورم التوتة هو نوع نادر من السرطان ينشأ في الغدة الصعترية، وهو عضو صغير يقع في الصدر. توفر الخطوط العريضة لعلم الأمراض نظرة ثاقبة على السمات المميزة لخلايا الغدة الصعترية. يمكن أن يرتبط ورم التوتة بالوهن العضلي الوبيل، وهو اضطراب عصبي عضلي. إن فهم أعراض الورم التوتي مهم للكشف والتشخيص المبكر. تلعب الأشعة دورًا حاسمًا في تقييم ومراقبة الورم التوتي، مما يساعد على تحديد حجم الورم وموقعه ومدى انتشاره. يعد الترميز الطبي الدقيق باستخدام رمز ICD-10 المناسب أمرًا مهمًا للتوثيق. يعد تحديد المراحل أمرًا بالغ الأهمية في تحديد مدى انتشار الورم التوتي وتوجيه قرارات العلاج. يختلف التشخيص ومعدل البقاء على قيد الحياة للورم التوتي اعتمادًا على عوامل مختلفة، بما في ذلك المرحلة وعلم الأمراض. قد يشمل علاج الورم التوتي إجراء عملية جراحية لإزالة الورم، أو العلاج الكيميائي، أو العلاج الإشعاعي، أو مزيج من هذه الأساليب. توفر التجارب السريرية فرصًا لاستكشاف خيارات علاجية جديدة والتطورات في إدارة الورم التوتي. من خلال البقاء على اطلاع والبحث عن الرعاية الطبية المناسبة، يمكن للأفراد المصابين بالورم التوتي تحسين فرصهم في العلاج الناجح والبقاء على قيد الحياة على المدى الطويل.

بالنسبة للثيموما ، هل يهم ما هي الخضروات والفواكه والمكسرات والبذور التي يأكلها المرء؟

سؤال التغذية الشائع جدًا الذي يطرحه مرضى السرطان والأفراد المعرضون لخطر الإصابة بالسرطان وراثيًا هو - بالنسبة لأنواع السرطان مثل Thymoma ، هل يهم الأطعمة التي أتناولها والتي لا أتناولها؟ أو إذا اتبعت نظامًا غذائيًا نباتيًا ، فهل هذا كافٍ لسرطان مثل التوتة؟

على سبيل المثال ، هل يهم إذا تم استهلاك الخضروات العملاقة من نوع باتربور أكثر مقارنة بالبصل الويلزي؟ هل يُحدث أي فرق إذا تم تفضيل فاكهة العاطفة على Pitanga؟ أيضًا إذا تم إجراء اختيارات مماثلة للمكسرات / البذور مثل الجوز على الكاجو والبقول مثل غرام فول على كاتجانج بايا. وإذا كان ما أتناوله مهمًا - فكيف يمكن للمرء تحديد الأطعمة الموصى بها للثيموما وهل هي نفس الإجابة لكل شخص لديه نفس التشخيص أو المخاطر الوراثية؟

نعم! الأطعمة التي تتناولها مهمة للثيموما!

قد لا تكون التوصيات الغذائية هي نفسها بالنسبة للجميع ويمكن أن تكون مختلفة حتى بالنسبة لنفس التشخيص والمخاطر الجينية.

تتكون جميع الأطعمة (الخضروات والفواكه والمكسرات والبذور والبقول والزيوت وما إلى ذلك) والمكملات الغذائية من أكثر من مكون جزيئي نشط أو عناصر حيوية بنسب وكميات مختلفة. كل مكون نشط له آلية عمل فريدة - والتي يمكن أن تكون بمثابة تنشيط أو تثبيط مسارات كيميائية حيوية مختلفة. الأطعمة والمكملات المبينة ببساطة والموصى بها هي تلك التي لا تسبب زيادة في الدوافع الجزيئية للسرطان ولكنها تقلل منها. عدا ذلك لا ينبغي التوصية بهذه الأطعمة. تحتوي الأطعمة على العديد من المكونات النشطة - وبالتالي عند تقييم الأطعمة والمكملات الغذائية ، يجب أن تأخذ في الاعتبار تأثير جميع المكونات النشطة بشكل تراكمي وليس بشكل فردي.

على سبيل المثال ، تحتوي فاكهة العاطفة على المكونات النشطة Curcumin و Apigenin و Lupeol و Myricetin و Daidzein. ويحتوي بيتانجا على مكونات نشطة كركمين ، وأبيجينين ، وكيرسيتين ، ولوبيول ، وميريسيتين ، وربما مواد أخرى.

خطأ شائع عند اتخاذ قرار واختيار الأطعمة لتناولها من أجل Thymoma - هو تقييم المكونات النشطة المختارة فقط الموجودة في الأطعمة وتجاهل الباقي. نظرًا لأن المكونات النشطة المختلفة الموجودة في الأطعمة قد يكون لها تأثيرات معاكسة على مسببات الإصابة بالسرطان - لا يمكنك اختيار المكونات النشطة في الأطعمة والمكملات الغذائية لاتخاذ قرار التغذية الخاص بالثيموما.

نعم - اختيارات الطعام مهمة لمرض السرطان. يجب أن تأخذ قرارات التغذية في الاعتبار جميع المكونات النشطة للأغذية.

المهارات اللازمة لإضفاء الطابع الشخصي على التغذية لورم التوتة؟

تتكون التغذية المخصصة لأنواع السرطان مثل التوتة من الأطعمة / المكملات الغذائية الموصى بها ؛ لا ينصح بأطعمة / مكملات مع أمثلة للوصفات التي تعطي الأولوية لاستخدام الأطعمة الموصى بها. يمكن رؤية مثال على التغذية الشخصية في هذا الصفحة .

يعد تحديد الأطعمة الموصى بها أم لا أمرًا معقدًا للغاية ، ويتطلب خبرة في بيولوجيا التوتة ، وعلوم الغذاء ، وعلم الوراثة ، والكيمياء الحيوية جنبًا إلى جنب مع فهم جيد لكيفية عمل علاجات السرطان ونقاط الضعف المرتبطة بها والتي يمكن أن تتوقف فعالية العلاجات من خلالها.

الحد الأدنى من الخبرة المعرفية اللازمة لتخصيص التغذية للسرطان هي: بيولوجيا السرطان ، وعلم الغذاء ، وعلاجات السرطان ، والجينات.

خصائص السرطانات مثل التوتة

يمكن وصف جميع السرطانات مثل التوتة من خلال مجموعة فريدة من المسارات البيوكيميائية - المسارات المميزة للورم التوتة. تعد المسارات البيوكيميائية مثل إشارات MAPK ، وإشارات عامل النمو ، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية ، ونقل الجزيئات الصغيرة جزءًا من تعريف التوقيع للورم التوتة. يمكن أن تكون الجينات السرطانية لكل فرد مختلفة ، وبالتالي يمكن أن يكون توقيع السرطان الخاص بهم فريدًا.

يجب أن تكون العلاجات الفعالة لورم التوتة مدركة للمسارات الكيميائية الحيوية ذات الصلة لكل مريض بالسرطان وفرد معرض لخطر وراثي. لذلك فإن العلاجات المختلفة بآليات مختلفة من الإجراءات تكون فعالة بالنسبة للمرضى المختلفين. وبالمثل وللأسباب نفسها ، يجب تخصيص الأطعمة والمكملات لكل فرد. ومن ثم يوصى ببعض الأطعمة والمكملات للورم التوتة عند تناول علاج السرطان بيميتريكسيد ، ولا ينصح ببعض الأطعمة والمكملات الغذائية.

مصادر مثل البوابة الإلكترونية والعديد من الآخرين يقدمون بيانات تمثيلية عن السكان للمرضى مجهولة المصدر من التجارب السريرية لجميع مؤشرات السرطان. تتكون هذه البيانات من تفاصيل دراسة التجارب السريرية مثل حجم العينة / عدد المرضى والفئات العمرية والجنس والعرق والعلاجات وموقع الورم وأي طفرات جينية.

MUC16 و RYR2 و HDAC4 و MYH14 و NRAS هي الجينات الأعلى تصنيفًا التي تم الإبلاغ عنها لورم التوتة. تم الإبلاغ عن MUC16 في 5.9 ٪ من المرضى الممثلين في جميع التجارب السريرية. وتم الإبلاغ عن RYR2 في 3.7٪. تغطي البيانات السكانية المجمعة للمرضى الأعمار من 17 إلى 84. تم تحديد 52.7٪ من بيانات المرضى على أنهم رجال. تحدد بيولوجيا Thymoma جنبًا إلى جنب مع الجينات المبلغ عنها معًا السكان الذين يمثلون المسارات البيوكيميائية المميزة لهذا السرطان. إذا كانت جينات ورم السرطان الفردي أو الجينات التي تساهم في الخطر معروفة أيضًا ، فيجب استخدام ذلك أيضًا لتخصيص التغذية.

يجب أن تتوافق اختيارات التغذية مع توقيع كل فرد من مرضى السرطان.

الغذاء والمكملات الغذائية للثيموما

لمرضى السرطان

يحتاج مرضى السرطان الذين يتلقون العلاج أو الرعاية التلطيفية إلى اتخاذ قرارات بشأن الطعام والمكملات الغذائية - بالنسبة للسعرات الحرارية اللازمة ، ولإدارة أي آثار جانبية للعلاج وأيضًا لتحسين إدارة السرطان. جميع الأطعمة ذات الأصل النباتي ليست متساوية ، واختيار الأطعمة التي يتم تخصيصها والمخصصة لعلاج السرطان وتحديد أولوياتها أمر مهم ومعقد. فيما يلي بعض الأمثلة التي تقدم إرشادات لاتخاذ قرارات التغذية.

اختيار الخضار العملاق البصل أو البصل؟

يحتوي Vegetable Giant Butterbur على العديد من المكونات النشطة أو المواد الحيوية مثل Curcumin و Apigenin و Lupeol و Myricetin و Daidzein. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل دورة الخلية وإشارات P53 وإصلاح الحمض النووي وديناميكيات الأنابيب الدقيقة وغيرها. يوصى باستخدام Giant Butterbur لعلاج ورم التوتة عندما يتم علاج السرطان المستمر باستخدام Pemetrexed. وذلك لأن Giant Butterbur يعدل تلك المسارات البيوكيميائية التي تم الإبلاغ عنها علميًا لتوعية تأثير Pemetrexed.

بعض المكونات النشطة أو المواد الحيوية في البصل الويلزي النباتي هي الكركمين ، اللوبيول ، دايدزين ، الفلوريتين ، الليكوبين. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل الإجهاد التأكسدي ، وعلم التخلق السرطاني الورمي ، وإشارات PI3K-AKT-MTOR وغيرها. لا يُنصح باستخدام البصل الويلزي لعلاج ورم التوتة عندما يكون العلاج المستمر للسرطان هو بيميتريكسيد لأنه يعدل تلك المسارات البيوكيميائية التي تجعل علاج السرطان مقاومًا أو أقل استجابة.

يُنصح باستخدام الزبدة النباتية العملاقة على البصل لعلاج ورم الغدة الصعترية وعلاج بيميتريكسيد.

اختر فاكهة بيتانجا أم فاكهة شغوفة؟

يحتوي Fruit Pitanga على العديد من المكونات النشطة أو المواد الحيوية مثل Curcumin و Apigenin و Quercetin و Lupeol و Myricetin. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل دورة الخلية واستقلاب الأحماض الأمينية وإشارات P53 وإشارات TWEAK وغيرها. يوصى باستخدام Pitanga لعلاج ورم الغدة الصعترية عندما يتم علاج السرطان المستمر بيميتريكسيد. وذلك لأن Pitanga يعدل تلك المسارات البيوكيميائية التي تم الإبلاغ عنها علميًا لتوعية تأثير Pemetrexed.

بعض المكونات النشطة أو المواد الحيوية في فاكهة العاطفة هي الكركمين ، Apigenin ، Lupeol ، Myricetin ، Daidzein. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل الإجهاد التأكسدي وإشارات حمض الفوليك وغيرها. لا يُنصح باستخدام باشون فروت لعلاج التوتة عندما يكون العلاج المستمر للسرطان هو بيميتريكسيد لأنه يعدل تلك المسارات البيوكيميائية التي تجعل علاج السرطان مقاومًا أو أقل استجابة.

يُنصح باستخدام فاكهة PITANGA أكثر من شغف الفاكهة لعلاج التوتة وعلاج Pemetrexed.

اختر الجوز الجوز أو الكاشيو؟

يحتوي الجوز على العديد من المكونات النشطة أو المواد الحيوية مثل Curcumin و Apigenin و Lupeol و Myricetin و Daidzein. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل إصلاح الحمض النووي ودورة الخلية وتولد الأوعية وديناميكيات الأنابيب الدقيقة وغيرها. يوصى باستخدام Butternut لعلاج ورم الغدة الصعترية عندما يتم علاج السرطان المستمر باستخدام بيميتريكسيد. وذلك لأن الجوز يعدل تلك المسارات البيوكيميائية التي تم الإبلاغ عنها علميًا لتوعية تأثير بيميتريكسيد.

بعض المكونات النشطة أو المواد الحيوية في الكاجو هي الكركمين ، كيرسيتين ، لوبيول ، ميريسيتين ، دايدزين. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل MAPK Signaling و TWEAK Signaling و Oxidative Stress وغيرها. لا يُنصح باستخدام الكاجو لعلاج ورم التوتة عندما يتم علاج السرطان المستمر باستخدام بيميتريكسيد لأنه يعدل تلك المسارات البيوكيميائية التي تجعل علاج السرطان مقاومًا أو أقل استجابة.

يُنصح باستخدام الجوز على الكاجو لعلاج التوتة والعلاج بيميتريكسيد.

للأفراد المعرضين لخطر وراثي للإصابة بالسرطان

السؤال الذي يطرحه الأفراد الذين لديهم مخاطر وراثية للإصابة بورم التوتة أو التاريخ العائلي هو "ما الذي يجب أن أتناوله بشكل مختلف عن السابق؟" وكيف يجب عليهم اختيار الأطعمة والمكملات الغذائية لإدارة مخاطر المرض. نظرًا لأنه لا يوجد شيء عملي بالنسبة لخطر الإصابة بالسرطان من حيث العلاج - تصبح قرارات تناول الأطعمة والمكملات الغذائية مهمة وواحدة من الأشياء القليلة جدًا القابلة للتنفيذ التي يمكن القيام بها. جميع الأطعمة ذات الأصل النباتي ليست متساوية وتعتمد على العوامل الوراثية المحددة وتوقيع المسار - يجب أن تكون خيارات الطعام والمكملات الغذائية مخصصة.

اختر قرنبيط نباتي أم أسبراجوس؟

يحتوي قرنبيط الخضار على العديد من المكونات النشطة أو المواد الحيوية مثل الكركمين ، دلفينيدين ، لوبيول ، فورمونونيتين ، إيزوليكيريتجينين. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل موت الخلايا المبرمج وإشارات P53 وإشارات MAPK ونقاط فحص دورة الخلية وغيرها. يوصى باستخدام القرنبيط لخطر الإصابة بورم الغدة الصعترية عندما يكون الخطر الوراثي المرتبط به هو HDAC4. وذلك لأن القرنبيط يزيد من تلك المسارات البيوكيميائية التي تتعارض مع الدوافع المميزة لها.

بعض المكونات النشطة أو المواد الحيوية في نبات الهليون النباتي هي الكركمين ، أبيجينين ، كيرسيتين ، دلفينيدين ، ميريستين. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل إشارات MYC وإشارات MAPK وإشارات PI3K-AKT-MTOR وغيرها. لا ينصح باستخدام الهليون عندما يكون خطر الإصابة بورم الغدة الصعترية عندما يكون الخطر الوراثي المرتبط به هو HDAC4 لأنه يزيد من مسارات التوقيع عليه.

يوصى باستخدام قرنبيط الخضروات على أسبراجوس لخطر السرطان الوراثي HDAC4.

اختر فاكهة التوت أم بومميلو؟

تحتوي فاكهة التوت على العديد من المكونات النشطة أو المواد الحيوية مثل الكركمين ، والأبيجينين ، والكيرسيتين ، والليكوبين ، والريسفيراترول. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل إشارات P53 وإشارات MAPK ونقاط فحص دورة الخلية وإشارات MYC وغيرها. يوصى بتوت العليق لخطر الإصابة بورم الغدة الصعترية عندما تكون المخاطر الوراثية المرتبطة به هي HDAC4. هذا لأن التوت يزيد من تلك المسارات البيوكيميائية التي تتعارض مع محركات التوقيع عليها.

بعض المكونات النشطة أو المواد الحيوية في فاكهة البوميلو هي الكركمين والأبيجينين والكيرسيتين والليكوبين ودلفينيدين. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية ونقاط فحص دورة الخلية وغيرها. لا يوصى باستخدام Pummelo عندما يكون خطر الإصابة بالورم Thymoma عندما يكون الخطر الوراثي المرتبط به هو HDAC4 لأنه يزيد من مسارات التوقيع عليه.

يوصى باستخدام فاكهة التوت على البوميلو لخطر السرطان الوراثي HDAC4.

اختر البندق المشترك أو البندق ماكاداميا؟

يحتوي البندق الشائع على العديد من المكونات النشطة أو المواد الحيوية مثل الكركمين ، كيرسيتين ، ليكوبين ، دلفينيدين ، ميريستين. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل إشارات P53 وإشارات عامل النمو وإشارات MAPK وإشارات RAS-RAF وغيرها. يوصى باستخدام البندق الشائع لخطر الإصابة بورم الغدة الصعترية عندما يكون الخطر الوراثي المرتبط به هو HDAC4. هذا لأن البندق المشترك يزيد من تلك المسارات البيوكيميائية التي تتعارض مع محركات التوقيع عليها.

بعض المكونات النشطة أو النشطات الحيوية في جوز المكاديميا هي الكركمين ، أبيجينين ، دلفينيدين ، ميريسيتين ، لوبيول. تتلاعب هذه المكونات النشطة بمسارات كيميائية حيوية مختلفة مثل إشارات MAPK وإشارات عامل النمو وإشارات PI3K-AKT-MTOR وغيرها. لا يُنصح باستخدام Macadamia Nut عندما يكون خطر الإصابة بالورم Thymoma عندما يكون الخطر الوراثي المرتبط به هو HDAC4 لأنه يزيد من مسارات التوقيع عليه.

يوصى باستخدام البندق المشترك على جوز المكاديميا لمخاطر السرطان الوراثية HDAC4.

في الخلاصة

الأطعمة والمكملات الغذائية المختارة هي قرارات مهمة لأنواع السرطان مثل التوتة. دائمًا ما يكون لدى مرضى التوتة والأفراد الذين لديهم مخاطر وراثية هذا السؤال: "ما هي الأطعمة والمكملات الغذائية الموصى بها بالنسبة لي والتي لا ينصح بها؟" هناك اعتقاد شائع وهو فكرة خاطئة مفادها أن جميع الأطعمة النباتية يمكن أن تكون مفيدة أم لا ولكنها لن تكون ضارة. يمكن أن تتداخل بعض الأطعمة والمكملات مع علاجات السرطان أو تعزز محركات المسار الجزيئي للسرطان.

هناك أنواع مختلفة من مؤشرات السرطان مثل Thymoma ، ولكل منها جينات مختلفة للورم مع مزيد من الاختلافات الجينية في كل فرد. علاوة على ذلك ، فإن كل علاج للسرطان والعلاج الكيميائي له آلية عمل فريدة. يحتوي كل طعام مثل Giant Butterbur على العديد من الأنشطة الحيوية بكميات مختلفة ، والتي لها تأثير على مجموعات مختلفة ومتميزة من المسارات الكيميائية الحيوية. تعريف التغذية الشخصية هو توصيات غذائية فردية لمؤشرات السرطان والعلاجات وعلم الوراثة ونمط الحياة وعوامل أخرى. تتطلب قرارات تخصيص التغذية للسرطان معرفة بيولوجيا السرطان وعلوم الغذاء وفهم علاجات العلاج الكيميائي المختلفة. أخيرًا عندما تكون هناك تغييرات في العلاج أو يتم تحديد علم الجينوم الجديد - يحتاج تخصيص التغذية إلى إعادة التقييم.

يجعل حل تخصيص التغذية الإضافية اتخاذ القرار أمرًا سهلاً ويزيل كل التخمينات في الإجابة على السؤال ، "ما هي الأطعمة التي يجب أن أختارها أو لا أختارها للثيموما؟". يضم الفريق الملحق متعدد التخصصات أطباء السرطان والعلماء السريريين ومهندسي البرمجيات وعلماء البيانات.

مراجع حسابات

• الزعتر Tcga عموم كان أطلس 2018
• تهيمن أنماط خلايا المنشأ على التصنيف الجزيئي لـ 10,000 ورم من 33 نوعًا من السرطان.
• نهج علمي مفتوح قابل للتحجيم لاستدعاء طفرة لإكسومات الورم باستخدام خطوط أنابيب جينية متعددة.
• المناهج الجينومية والوظيفية لفهم اختلال الصيغة الصبغية للسرطان.
• اندماج السائق وانعكاساته في تطور وعلاج السرطان البشري.
• مصدر بيانات سريري متكامل لـ TCGA لعموم السرطان لدفع تحليلات نتائج البقاء على قيد الحياة عالية الجودة.
• مسارات الإشارات السرطانية في أطلس جينوم السرطان.
• تشير تحليلات الميكروبيوم للدم والأنسجة إلى نهج لتشخيص السرطان.
• منظور حول العمليات السرطانية في نهاية بداية علم الجينوم السرطاني.
• مشهد من عدم استقرار الأقمار الصناعية الصغيرة عبر 39 نوعًا من السرطان.
• الدور المحتمل لـ nucleoside diphosphate kinase في موت الخلايا المبرمج الانتقائي الناجم عن myricetin في خلايا سرطان القولون HCT-15.
• يقتل فيتامين ج بشكل انتقائي خلايا سرطان القولون والمستقيم المتحولة من KRAS و BRAF من خلال استهداف GAPDH.
• يقلل الريتينول من مستويات بروتين بيتا كاتينين في خطوط خلايا سرطان القولون المقاومة لحمض الريتينويك.
• يحث Isorhamnetin على توقيف دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج عن طريق تنشيط مسار إشارات البروتين كيناز بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلي بوساطة AMP في خلايا سرطان المثانة البشرية.
• البراسينين يثبط مسار إشارات STAT3 من خلال تعديل تعبير PIAS-3 و SOCS-3 ويحسِّس طعم أجنبي لسرطان الرئة البشري في الفئران العارية إلى باكليتاكسيل.
• تحفيز نمو خلايا سرطان الغدة الرئوية البشرية والخلايا الظهارية الصغيرة للمجرى الهوائي عن طريق بيتا كاروتين عن طريق تنشيط cAMP و PKA و CREB و ERK1 / 2.
• https://www.cancercenter.com/blood-cancers/thymomas
• https://www.cancer.gov/types/thymoma/patient/thymoma-treatment-pdq
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559291